Unit Angkatan Darat AS Mad Dogs, yang berada di medan pertempuran yang sama, menolak perintah dari pusat komando untuk diam di tempat dan justru menyelamatkan korban kecelakaan tersebut.
Sayangnya, pasukan khusus tak berhasil diselamatkan.
Unit yang dipimpin oleh Jason tersebut juga terpaksa melarikan diri untuk bertahan hidup.
Di tempat kecelakaan itu, Jason dan timnya sempat menyaksikan sesuatu yang aneh. Jasad pasukan khusus bergerak seolah hidup kembali.
Cerita pun beralih ke masa saat ini (2006) ketika terjadi peretasan dokumen rahasia Gedung Putih.
Empat agen, termasuk Leon S. Kennedy dan Jason “Pahlawan Penamstan” diundang ke Gedung Putih untuk menginvestigasi insiden ini.
Namun ketika listrik mendadak padam, Leon dan tim SWAT terpaksa melawan segerombolan zombie yang misterius.
Setelahnya diketahui bahwa dokumen rahasia itu terkait dengan laboratorium biologi di Shanghai.
Leon dan ketiga agen lainnya pun memutuskan untuk melakukan investigasi dan mencari petunjuk.
Saat mereka pergi ke Shanghai menggunakan dengan kapal selam canggih, segerombolan Bio Organic Weapons (B.O.W.) menyerang secara tak terduga, mendorong mereka ke dalam situasi hidup atau mati.
Sementara itu, anggota staf Terra Save Claire Redfield menemukan gambar misterius yang dibuat oleh seorang pemuda saat ia berkunjung ke Penamstan untuk memberikan bantuan kepada para pengungsi.
Dihantui oleh gambar yang menyerupai seorang korban infeksi virus, Claire pun memulai penyelidikannya sendiri.
